die entwicklung neuer impfstoffe hat sich in den letzten jahren beschleunigt, wie die herstellung von vakzinen gegen ebola und mers belegen. die hoffnung ist daher groß, dass die dadurch gewonnenen erkenntnisse nun auf das neue coronavirus sars-cov-2 übertragen werden können.lange zeit wurden für die entwicklung von impfstoffen etwa 15 jahre veranschlagt. für das 2012 auf der arabischen halbinsel entdeckte mers-virus, das zu den coronaviren gehört, wird ein impfstoff seit 2018 klinisch geprüft. inzwischen ist die herstellung einer vakzine gegen einen neu auftretenden erreger innerhalb von 3 monaten möglich. doch damit ist es nicht getan; denn dann steht die „zeitraubende“ klinische erprobung und behördliche zulassung an. und die dauern „unter den besten umständen mindestens 12 bis 18 monate“, sagte prof. dr. med. klaus cichutek, präsident des paul-ehrlich-instituts (pei), bei einem webinar desscience media centers.aktuell hätten 35 impfstoffentwickler ihre plattformen auf das neuartige coronavirus sars-cov-2 umgestellt. cichutek betonte, dass das pei von zulassungs-, genehmigungs- und beratungsseite alles tun werde, um den zugang zu einem impfstoff gegen sars-cov-2 zu beschleunigen. dennoch müsse eine gute verträglichkeit, sicherheit und wirksamkeit gegeben sein: „die menschen können sich darauf verlassen, dass ein zugelassener impfstoff gegen sars-cov-2 auch ein gutes nutzen-risiko-verhältnis haben wird.“auch wenn sars-cov-2 zuvor nicht in erscheinung getreten ist, haben die impfstoffentwickler bereits erfahrung mit anderen erregern aus der familie der coronaviren. so zählte auch das von ende 2002 bis sommer 2003 aufgetretene sars-virus dazu. damals wurden 22 projekte aufgelegt, die allerdings – weil das virus wieder verschwand – nicht zu ende gebracht wurden. doch lieferten einige projekte gute zwischenergebnisse.derzeit sind neben nationalen und internationalen forschungseinrichtungen mindestens 11 pharmaunternehmen in die sars-cov-2-vakzineforschung involviert (kasten).unterschiedliche ansätze    genbasierte impfstoffe: die impfstoffe von curevac, moderna, inovio und linearx mit takis biotech sollen wirken, indem die in ihnen enthaltene mrna beziehungsweise dna im körper die bildung von (ungefährlichen) virusproteinen hervorruft. diese lösen dann als antigene wie bei einem konventionellen impfstoff den aufbau des immunschutzes aus. solche rna- und dna-basierten impfstoffe haben den vorteil, dass von ihnen sehr schnell viele injektionsdosen produziert werden können. allein curevac wäre laut eigener aussage in der lage, mehr als 100 millionen dosen pro jahr zu produzieren. allerdings ist bislang noch kein solcher impfstoff auf dem markt.    lebendimpfstoffe mit vektorviren: bei mehreren projekten dienen gut bekannte, harmlose viren als ausgangspunkt, beispielsweise das „modifizierte vaccinia-virus ankara“ (mva) oder das adenovirus serotyp 26. diese vektorviren vermehren sich im menschlichen organismus, ohne eine erkrankung auszulösen. mit gentechnischen mitteln werden nun deren oberflächenproteine durch die spike-proteine von sars-cov-2 ausgetauscht. diese fördern den eintritt in zellen und sind das hauptziel von schützenden antikörpern – eine strategie, die nun in den projekten von janssen, der universität oxford und dem dzif zur anwendung kommt.„die genetische konstruktion des impfstoffes und die ersten produktionsschritte sind in etwa 6 bis 8 wochen abgeschlossen“, prognostiziert prof. dr. med. stephan becker von der universität marburg; er ist der koordinator des dzif-forschungsbereichs „neu auftretende infektionskrankheiten“.neben der bewährten mva-plattform wird der masernimpfstoff als vektor für fremde virale proteine eingesetzt. nun kombinieren die wissenschaftler diesen vektor ebenfalls mit einem bestandteil des sars-cov-2. die rekombinanten impfviren sind bereits fertig erzeugt, werden zurzeit gerade vermehrt und anschließend in vitro und in vivo charakterisiert.    totimpfstoffe mit virusproteinen: projekte, die auf impfstoffe mit virusproteinen abzielen (wie etwa die der university of queensland und der unternehmen janssen oder novavax), beruhen auf lang bewährter technologie: sehr viele zugelassene impfstoffe sind so zusammengesetzt, beispielsweise gegen tetanus, diphtherie, hepatitis b oder grippe.welcher ansatz im hinblick auf sars-cov-2 letztlich der erfolgversprechendste für den schutz der bevölkerung ist, lässt sich derzeit nicht beantworten. „erst müssen wir prüfen, wie breit die erzielte immunantwort ist. oder ob man zum beispiel gentechnisch nachbauen muss, um gegen mehrere coronavirus-stämme gleichzeitig einen spezifischen immunschutz auszulösen“, erklärt cichutek.nach angabe von prof. dr. florian krammer, der an der icahn school of medicine at mount sinai in new york an der interaktion zwischen antikörpern und viren arbeitet, ist die immunantwort nach einer coronavirus-infektion zwar am anfang relativ stark, scheint aber nicht sehr langlebig zu sein. „wir haben angefangen, immunantworten zu charakterisieren von menschen, die mit sars-cov-2 infiziert worden sind. diese erkenntnisse wollen wir in die impfstoffforschung einbringen.“die mrna- und dna-impstoffe hätten laut becker den vorteil, dass man sie sehr gut skalieren, also in großen mengen herstellen könne. „aber aus unserer erfahrung wissen wir, dass es nicht so sehr die produktion des kandidatenimpfstoffes ist, die zeit frisst, sondern die testung im präklinischen modell. und das haben wir noch nicht wirklich für sars-cov-2.“nach aussage von krammer sucht man nach einem tiermodell, weil „das neue coronavirus zum beispiel in mäusen überhaupt nicht funktioniert. transgene mäuse funktionieren zwar bei sars, aber wohl nicht für sars-cov-2. die frage nach dem geeigneten tiermodell ist damit noch nicht geklärt“.plattform zulassenein punkt, der in der zukunft die klinische entwicklung beschleunigen könnte ist, dass es sich bei den anvisierten vakzinen um plattformkonzepte handelt. diese – ob vom dzif oder die rna- und dna-plattformen – machen es den regulatoren leichter, das risiko eines neuen impfstoffs besser einzuschätzen. „das wird sicherlich der weg der zukunft für die impfstoffherstellung werden“, so becker.„wir reden immer von der zulassung eines bestimmten impfstoffprodukts. aber wenn wir das mal ausdefinieren an der rna-plattform für impfstoffe: wenn wir jetzt tatsächlich dazu kämen, gegen sars-cov-2 ein rna-basiertes impfstoffprodukt bis zur zulassung durchzuziehen, mit der gebotenen sorgfalt, die daten vernünftig zu erheben und auch zu prüfen, dann haben wir eine gute basis, dass diese plattform (rna mit den entsprechenden lipophilen oder liposomen nanopartikeln) eine basis sein könnte für den nächsten impfstoff mit einem anderen virus-antigen-gen“, erklärt becker weiter. dann hätte man einen präzedenzfall für zukünftige ableitungen.grundsätzlich wünsche sich das pei, dass einmal eine bestimmte impfstoffplattform gegen sars-coronavirus bis zur endgültigen zulassung entwickelt wird. „wir könnten dann bei einem nächsten ausbruch auf dieser zulassung aufbauen, das antigen-gen gegen das eines neuen erregers austauschen und so vielleicht schneller als bisher zu einem neuen impfstoff kommen“, so cichutek. „leider sind wir nicht in dieser situation, weil nach sars in 2003/2004 der impfstoffkandidat nicht weiterentwickelt wurde“, so krammer.renommierte virologen sehen noch einen anderen grund, dass sich die impfstoffsuche gegen coronaviren verzögern könnte. „bei coronaviren tritt ein seltenes phänomen auf: die sogenannten infektionsverstärkenden antikörper“, sagt mikrobiologe prof. dr. med. peter palese vom mount sinai hospital in new york. infektionsverstärkende antikörper bewirken bei einer zweitinfektion mit dem gleichen oder einem ähnlichen subtyp des virus einen schwereren krankheitsverlauf (antibody-dependent enhancement, ade). beobachtet wurde das seltene phänomen zum ersten mal beim denguefiebervirus.seltenes phänomen bekannt„das ade-phänomen ist uns von anderen impfstoffen bekannt“, sagte cichutek. in bezug auf sars-cov-2 erachte er dies als „theoretisches risiko“; aber es gebe labortests, mit denen dieses risiko betrachtet werden könne – eine anforderung, die man den pharmafirmen gestellt hätte. „das ade-phänomen lässt sich aber beeinflussen, indem man die konformation des antigens für den impfstoff verändert, sodass bevorzugt neutralisierende antikörper erzeugt werden und vielleicht auch eine gute zelluläre immunantwort induziert wird.“ein weiteres problem in pandemien ist die finanzierung der impfstoffforschung. im nachklang des ebola-virus-ausbruchs wurde festgestellt, dass große impfstoffhersteller kein großes interesse an der entwicklung einer vakzine gegen ein „emerging virus“ haben, da bei einer geringen zahl gefährdeter menschen, die entwicklungskosten kaum aufzufangen sind. daher wurde 2017 die institution cepi gegründet, die geld für die impfstoffentwicklung gegen „emerging viruses“, die hoch pathogen sind und eine bedeutung für die öffentliche gesundheit haben, bereitstellt. cepi ist auch in der aktuellen corona-pandemie aktiv und wird von einigen regierungen, der bill-und-melinda-gates-stiftung und vom wellcome trust gesponsort.grundsätzlich sei die vakzineforschung ein „kompetitives geschäft“, bei dem jeder entwickler versuche, so schnell und gut so gut wie möglich zu sein, sagt pei-präsident cichutek. „ich hoffe, dass es mehr als einen sars-cov-2-impfstoff geben wird. denn eine monopolisierung täte uns nicht gut.“gleichzeitig gibt er sich hoffnungsvoll, mittelfristige erfolge zu erzielen: „vielleicht gibt es schon 2021 einen impfstoff, der in die klinische phase ii und iii gehen und an tausenden oder zehntausenden freiwilligen getestet werden kann.“ das würde bedeuten, dass „wir dann vielleicht schon einen schutz für schwerstkranke haben“.dr. med. vera zylka-menhorn
sars-cov-2-impfstoff: forschung mit geeinten kräften